非酒精脂肪肝（NASH）研发管线继续膨胀

【新闻事件】：今天位于美国波士顿的生物技术公司Nimbus宣布其乙酰辅酶碳酸酶（ACC）变构（allosteric）抑制剂NDI-010976获得FDA快速审批资格用于治疗NASH。Nimbus准备今年上半年开始NDI-010976的二期临床。非酒精脂肪肝研发管线又胖了一点。

【药源解析】：随着丙肝患者开始逐渐被治愈，据估计NASH会成为美国肝硬化和肝移植的头号原因。最近几年很多大公司开始进入这个领域，但目前为止尚没有批准药物。最领先的是Intercept的Obeticholic Acid （OCA），已经开始三期临床。如果成功这个产品据预测会成为今年最重要的新产品之一。但是鉴于OCA的LDL副作用以及三期临床的两个主要终点一个二期临床没达到，一个勉强达到，OCA上市仍有很大变数。另一个主要参与者Genfit的GFT505则因为安慰剂表现太好在二期临床失败，股票现在还没缓过劲来。Zafgen也有一个Beloranib类似物ZGN-839准备做NASH临床，但由于Beloranib的灾难似乎没人太关注ZGN-839。最近默沙东、吉利德、BI也纷纷进入这个领域。NASH可能成为免疫疗法以外制药工业的一个主要竞争领域。

10年前ACC是个很热门的代谢综合症靶点，很多制药企业都曾经有这个项目。ACC是脂肪酸合成的一个关键酶，抑制ACC即可以抑制脂肪酸合成又可以加快脂肪酸氧化代谢。所以可能有减肥、降酯三醇的疗效，但多年的研究却没有发现临床上安全有效的ACC抑制剂。NDI-010976据称是一个ACC变构抑制剂（即不是和酶的底物结合位点竞争），但化学结构似乎没有公开。这个化合物的另一个优势是在肝部蓄积，所以对主要在肝脏合成的脂肪酸抑制理论上有一定优势。但化合物在肝脏蓄积并不罕见。

代谢疾病药物的开发十分困难。一是能量代谢是生物体最需要保护的功能，二是这类疾病通常不会短时间致命，所以对药物安全性要求远高于肿瘤药物。但是现在高热量、低运动的生活方式造就了大量代谢病人，而且这类药物几乎都得终身使用，所以对药厂的吸引力非常大。但是技术障碍最终占了上风，现在从事代谢疾病药物研发的企业已经比10前大大减少。前两天有一篇文章把BMS放弃糖尿病作为一个英明决定报道。上市的产品也没有想象的那么盈利，比如最近上市的几个减肥药成为最令投资者失望的产品。

NASH是否会改变这个格局？这里面变数还有很多。因为没有NASH药物上市，所以现在所有有关NASH的所有假说还都停留在假说层面。抑制脂肪合成就能改善脂肪肝现在只在文字上有一定道理。另外现在NASH的审批途径也在摸索，FDA接受什么样的临床终点也没有完全确定。如何监测患者治疗效果也没有统一标准。从NASH到肝硬化通常比较缓慢，FDA如果要求outcome临床试验怎么办? 这些风险都得由厂家自己承担，所以药价高是有很多原因的

阅读：  2016-05-13 09:27:45