第八届药源年会回顾与启示

2016年4月23日，第八届药源年会在伊利诺伊大学芝加哥分校召开。两个成功发现上市新药的大学教授，埃默里大学的Dennis Liotta和UCLA的Michael Jung分别介绍了他们发现艾滋病药物Emtricitabine和前列腺癌药物Enzalutamide的有趣历程和现在的科研项目。艾伯维的Andrew Souers则回顾了刚刚被批准上市的首个蛋白-蛋白相互作用和第一个诱导细胞凋亡药物Venetoclax的漫长开发历史。Incyte的Andrew Combs详细讲述了小分子免疫疗法最领先项目IDO抑制剂竞争中最领先分子epacadostat的发现过程。最后Juno的Sam Blackman介绍了现在火热的CAR-T治疗概况和他们自己疗法的一些新数据。

两位教授没有大药厂的庞大支持体系，所以采用了改造已知内源性先导物的策略。现在多数工业界项目开始于高通量筛选（HTS）。虽然现在NIH有几十万小分子库但和大公司上百万、更多样化的化合物库比较，NIH的化合物相对简单、理化性质略逊一筹、生物活性根据也略差。而且HTS耗资巨大，所以两位教授的策略非常实用。其中Jung只合成了162个化合物就找到了Enzalutamide，效率非常惊人。一个有趣的故事是Jung本人是纯有机化学家，所以对药化和生物都没有太多经验。但是这个经验缺乏的另一面是不受传统观念的限制，经验和偏见有时只有一线之隔。比如业界著名的5规则，连Andrew Combs昨天也说RO5对新药研发产生了致命的副作用。

三个工业界例子各有特色。BCL2历史漫长，无论从生物还是药物化学角度看都挑战巨大，没有多少企业相信这个靶点，所以造成艾伯维me-only这个现在新药竞争非常少见的格局。IDO虽然有段历史，但是在最近免疫疗法大红大紫之后才突然成为赤手可热的明星项目。前几年的助跑令IDO正好踏上现在突然爆发的IO大潮,所以有些运气成分。CAR-T则是现在血液肿瘤最颠覆性的治疗策略，但其生产、审批、使用也为制药工业提出前所未有的挑战。

这些新药使用了截然不同的发现方法，但是最后殊途同归都找到挽救病人生命的宝贵药物。Jung在发现Enzalutamide后又开始了针对骨质疏松、深度开发二甲双胍、长寿美容等新项目。难以想象这些项目会像Enzalutamide一样成功，但是这种大撒网的寻找新药方式却有其深刻的根据。寻找新药如同两年前寻找MH370的残骸，最关键的步骤之一是找到任何一点蛛丝马迹，所以最有效的办法是大范围内搜寻。一旦找到即使一小片碎片，找到整个飞机是相对容易的事情。

但新药研发的现状更像3年前那次英国著名的乌龙马拉松赛。那次比赛5000参赛者只有一人完成比赛，其余选手在第二名带领下跑错了路线。新药研发也是绝大多数人看不到路线，只能看见自己前面选手怎么跑。比马拉松更复杂的是新药研发最领先的选手90%情况下也不知正确路线怎么走。新药不是像登月那样的工程学问题，只要投入足够资金就可以解决。最近美国政府提出的肿瘤登月计划虽然没有明确资金去向，但拜登副总统在AACR闭幕式的讲演多次提到免疫疗法，并且没有提到任何其它技术方向。这是非常强烈的导向。不可否认IO很有前景，但不可能是肿瘤治疗的全部。

阅读：  2016-05-18 13:22:43