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在PTPN11-突变体白血病中TNK2抑制的合成致死性

关键词:致死率,TNK2,白血病


AML和JMML的即用型治疗方法

在一些急性髓性和幼年型髓单核细胞白血病(分别为AML和JMML)中,通过激活磷酸酶PTPN11中的突变来驱动肿瘤生长。詹金斯等人。发现突变体PTPN11活性被激酶TNK2增强。多激酶抑制剂达沙替尼降低了培养中患者细胞中TNK2,突变体PTPN11和下游增殖途径的活性;减少小鼠骨髓共培养物的生长;并且在患有PTPN11-突变体JMML的患者中延长存活期。虽然达沙替尼不能完全阻断突变体PTPN11活性,但临床上已批准用于治疗其他白血病(CML和ALL),这表明其用途可扩展至AML和JMML以减缓患者的疾病进展。

蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN11参与幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML),急性髓性白血病(AML)和其他恶性肿瘤的发病机制。激活PTPN11中的突变增加下游增殖信号传导和细胞存活。我们研究了JMML和AML细胞中PTPN11上游的信号传导,发现PTPN11被非受体酪氨酸/丝氨酸/苏氨酸激酶TNK2激活,并且PTPN11-突变体JMML和AML细胞对TNK2抑制敏感。在培养的基于人细胞的测定中,PTPN11和TNK2直接相互作用,使TNK2磷酸化PTPN11,其随后在负反馈环中使TNK2去磷酸化。 PTPN11中的突变不影响这种物理相互作用,但增加了PTPN11的基础活性,使得TNK2介导的活化是累加的。因此,TNK2和突变体PTPN11的共表达协同增加了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导并增强了来自小鼠的骨髓细胞中的集落形成。 TNK2的化学抑制在体外阻断了MAPK信号传导和集落形成,并且在用多激酶(包括TNK2)抑制剂达沙替尼治疗的PTPN11-突变体JMML患者中降低了疾病负担。总之,这些数据表明TNK2是PTPN11突变型白血病的有希望的治疗靶标。


阅读:  2018-07-27 09:11:43  网站名称